Onkogēns ir šūnu gēns, kura ekspresija var veicināt vēža attīstību. Kādi ir dažādi onkogēnu veidi? Ar kādiem mehānismiem tie tiek aktivizēti? Paskaidrojumi.

Onkogēns (no grieķu onkos, audzējs un genos, dzimšana), ko sauc arī par proto-onkogēnu (c-onc), ir gēns, kura ekspresija, iespējams, piešķirs vēža fenotipu normālai eikariotu šūnai. Patiešām, onkogēni kontrolē proteīnu sintēzi, kas stimulē šūnu dalīšanos (ko sauc par onkoproteīniem) vai kavē ieprogrammētu šūnu nāvi (vai apoptozi). Onkogēni ir atbildīgi par nekontrolētu šūnu proliferāciju, kas veicina vēža šūnu attīstību.

Onkogēnus iedala 6 klasēs, kas attiecīgi atbilst onkoproteīniem, ko tie kodē:

• augšanas faktori. Piemērs: FGF saimes (fibroblastu augšanas faktors) proteīni, kas kodē proto-onkogēnu;
• transmembrānas augšanas faktora receptori. Piemērs: proto-onkogēns erb B, kas kodē EGF (epidermas augšanas faktora) receptoru;
• G-proteīni vai membrānas proteīni, kas saista GTP. Piemērs: ras ģimenes proto-onkogēni;
• membrānas tirozīna proteīnkināzes;
• membrānas proteīna kināzes;
• proteīni ar kodolaktivitāti.Piemērs: proto-onkogēni erbs A, phos, jauns et c-myc.

Šūnu atjaunošanos nodrošina šūnu cikls. Pēdējo nosaka notikumu kopums, kas ģenerē divas meitas šūnas no mātes šūnas. Mēs runājam par šūnu dalīšana vai "mitoze".

Šūnu cikls ir jāregulē. Patiešām, ja šūnu dalīšanās nav pietiekama, organisms nefunkcionē optimāli; Un otrādi, ja šūnu dalīšanās notiek bagātīgi, šūnas nekontrolējami vairojas, kas veicina vēža šūnu parādīšanos.

Šūnu cikla regulēšanu nodrošina gēni, kas klasificēti divās kategorijās:

• anti-onkogēni, kas kavē šūnu proliferāciju, palēninot šūnu ciklu;
• proto-onkogēni (c-onc) vai onkogēni, kas veicina šūnu proliferāciju, aktivizējot šūnu ciklu.

Ja mēs salīdzinām šūnu ciklu ar automašīnu, anti-onkogēni būtu bremzes un proto-onkogēni būtu pēdējās paātrinātāji.

Izskats audzējs var rasties mutācijas rezultātā, kas inaktivē anti-onkogēnus, vai, gluži pretēji, no mutācijas, kas aktivizē proto-onkogēnus (vai onkogēnus).

Anti-onkogēnu funkcijas zudums neļauj tiem veikt šūnu proliferāciju inhibējošo darbību. Anti-onkogēnu inhibīcija ir durvis, kas atvērtas nekontrolētai šūnu dalīšanai, kas var izraisīt ļaundabīgu šūnu parādīšanos.

Tomēr anti-onkogēni ir šūnu gēni, tas ir, tie atrodas divos eksemplāros hromosomu pārī, kas tos nes šūnas kodolā. Tādējādi, ja viens anti-onkogēna eksemplārs nedarbojas, otrs ļauj darboties kā bremze, lai subjekts būtu aizsargāts pret šūnu proliferāciju un pret audzēju risku. Tas attiecas, piemēram, uz BRCA1 gēnu, kura inhibējošā mutācija atklāj krūts vēzi. Bet, ja šī gēna otrā kopija ir funkcionāla, pacients paliek aizsargāts, lai gan viņam ir nosliece bojātās pirmās kopijas dēļ. Kā daļa no šādas predispozīcijas dažreiz tiek apsvērta profilaktiska dubultā mastektomija.

Un otrādi, aktivizējošā mutācija, kas ietekmē proto-onkogēnus, akcentē to stimulējošo ietekmi uz šūnu proliferāciju. Šī anarhiskā šūnu proliferācija veicina vēža attīstību.

Tāpat kā anti-onkogēni, arī pro-onkogēni ir šūnu gēni, kas atrodas divos eksemplāros hromosomu pārī, kas tos nes. Tomēr atšķirībā no anti-onkongēniem, viena mutēta pro-onkogēna klātbūtne ir pietiekama, lai radītu baidītos efektus (šajā gadījumā šūnu proliferāciju). Tādēļ pacientam, kuram ir šī mutācija, ir vēža risks.

Mutācijas onkogēnos var būt spontānas, iedzimtas vai pat izraisītas mutagēnu (ķimikāliju, UV staru u.c.) rezultātā.

Onkogēnu vai pro-onkogēnu (c-onc) mutāciju aktivizēšanas pamatā ir vairāki mehānismi:

• vīrusu integrācija: DNS vīrusa ievietošana regulējošā gēna līmenī. Tas ir, piemēram, cilvēka papilomas vīrusa (HPV) gadījums, kas tiek pārnests seksuāli;
• punktu mutācija gēna secībā, kas kodē proteīnu;
• dzēšana: lielāka vai mazāka DNS fragmenta zudums, kas ir ģenētiskas mutācijas cēlonis;
• strukturāla pārkārtošanās: hromosomu izmaiņas (translokācija, inversija), kas izraisa hibrīda gēna veidošanos, kas kodē nefunkcionālu proteīnu;
• amplifikācija: nenormāla gēna kopiju skaita pavairošana šūnā. Šī pastiprināšana parasti izraisa gēna ekspresijas līmeņa paaugstināšanos;
• RNS ekspresijas atcelšana: gēni tiek atvienoti no to parastās molekulārās vides un tiek pakļauti citu sekvenču neatbilstošai kontrolei, izraisot to ekspresijas izmaiņas.

Gēni, kas kodē augšanas faktorus vai to receptorus:

• PDGF: kodē trombocītu augšanas faktoru, kas saistīts ar gliomu (smadzeņu vēzi);
  Erb-B: kodē epidermas augšanas faktora receptoru. Saistīts ar glioblastomu (smadzeņu vēzi) un krūts vēzi;
• Erb-B2, ko sauc arī par HER-2 vai neu: kodē augšanas faktora receptoru. Saistīts ar krūts, siekalu dziedzeru un olnīcu vēzi;
• RET: kodē augšanas faktora receptoru. Saistīts ar vairogdziedzera vēzi.

Gēni, kas kodē citoplazmas relejus stimulācijas ceļos:

• Ki-ras: saistīts ar plaušu, olnīcu, resnās zarnas un aizkuņģa dziedzera vēzi;
• N-ras: saistīts ar leikēmiju.

Gēni, kas kodē transkripcijas faktorus, kas aktivizē augšanu veicinošus gēnus:

• C-myc: saistīts ar leikēmiju un krūts, kuņģa un plaušu vēzi;
• N-myc: saistīts ar neiroblastomu (nervu šūnu vēzi) un glioblastomu;
• L-myc: saistīts ar plaušu vēzi.

Gēni, kas kodē citas molekulas:

• Hcl-2: kodē proteīnu, kas parasti bloķē šūnu pašnāvību. Saistīts ar B limfocītu limfomām;
• Bel-1: saukts arī par PRAD1. Kodē Cyclin DXNUMX, šūnu cikla pulksteņa aktivatoru. Saistīts ar krūts, galvas un kakla vēzi;
• MDM2: kodē proteīna antagonistu, ko ražo audzēja supresora gēns.
• P53: saistīts ar sarkomām (saistaudu vēzi) un citiem vēža veidiem.

Onkogēnie vīrusi ir vīrusi, kuriem ir iespēja inficēto šūnu padarīt par vēzi. 15% vēža gadījumu ir vīrusu etioloģija, un šie vīrusu vēža gadījumi ir cēlonis aptuveni 1.5 miljoniem jaunu gadījumu gadā un 900 nāves gadījumu gadā visā pasaulē.

Saistītie vīrusu vēzis ir sabiedrības veselības problēma:

• papilomas vīruss ir saistīts ar gandrīz 90% dzemdes kakla vēža gadījumu;
• 75% no visām hepatokarcinomām ir saistītas ar B un C hepatīta vīrusu.

Ir piecas onkogēno vīrusu kategorijas neatkarīgi no tā, vai tie ir RNS vīrusi vai DNS vīrusi.

RNS vīrusi

• Retroviridae (HTVL-1) pakļauj jums T leikēmijas risku;
• Flaviviridae (C hepatīta vīruss) ir pakļauts hepatocelulārās karcinomas riskam.

DNS vīrusi

• Papovaviridae (papilomas vīruss 16 un 18) pakļauj dzemdes kakla vēzim;
• Herpesviridae (Esptein Barr vīruss) pakļauj B limfomai un karcinomai;
• Herpesviridae (cilvēka herpesvīruss 8) pakļauj Kapoši slimībai un limfomām;
• Hepadnaviridae (B hepatīta vīruss) ir uzņēmīgs pret hepatocelulāro karcinomu.