Lielākā daļa šobrīd tirgū pieejamo antibiotiku nāk no 80. gadiem, tā sauktā antibiotiku terapijas zelta laikmeta. Šobrīd mēs piedzīvojam milzīgu disproporciju starp pieprasījumu pēc jaunām zālēm un to piedāvājumu. Tikmēr saskaņā ar PVO datiem post-antibiotiku laikmets ir tikko sācies. Runājam ar prof. Dr hab. med. Valērija Hrineviča.
- Katru gadu infekcijas ar baktērijām, kas ir rezistentas pret antibiotikām, izraisa apm. 700 tūkstoši. nāves gadījumi visā pasaulē
- “Nepareiza un pārmērīga antibiotiku lietošana nozīmēja, ka rezistento celmu procentuālais daudzums pakāpeniski palielinājās, iegūstot lavīnas raksturu kopš pagājušā gadsimta beigām,” saka prof. Valērija Hryņeviča.
- Zviedru zinātnieki par cilvēka infekcijām nozīmīgām baktērijām, piemēram, Pseudomonas aeruginosa un Salmonella enterica, nesen atklājuši tā saukto gar gēnu, kas nosaka rezistenci pret vienu no jaunākajām antibiotikām – plazmomicīnu.
- Pēc prof. Hryniewicz Polijā ir visnopietnākā problēma infekcijas medicīnas jomā NewDelhi tipa karbapenemāze (NDM), kā arī KPC un OXA-48
Monika Zieleniewska, Medonet: Izskatās, ka mēs cīnāmies pret baktērijām. No vienas puses, mēs ieviešam jaunas paaudzes antibiotikas ar arvien plašāku darbības spektru, un, no otras puses, arvien vairāk mikroorganismu kļūst pret tām rezistenti...
Prof. Valērija Hrineviča: Diemžēl šajās sacīkstēs uzvar baktērijas, kas varētu nozīmēt pēcantibiotiku laikmeta sākumu medicīnā. Šis termins pirmo reizi tika lietots PVO 2014. gadā publicētajā ziņojumā par rezistenci pret antibiotikām. Dokumentā uzsvērts, ka tagad pat vieglas infekcijas var būt letālas un tā nav apokaliptiska fantāzija, bet gan reāla bilde.
Eiropas Savienībā vien bija 2015 darbavietas 33. nāves gadījumos, ko izraisījušas infekcijas ar multirezistentiem mikroorganismiem, kuriem nebija pieejama efektīva terapija. Tiek lēsts, ka Polijā šādu gadījumu skaits ir aptuveni 2200. Tomēr Amerikas Infekciju profilakses un kontroles centrs (CDC) Atlantā nesen ziņoja, ka ASV līdzīgu infekciju dēļ ik pēc 15 minūtēm. pacients nomirst. Pēc izcilā britu ekonomista Dž.O'Nīla komandas sagatavotā ziņojuma autoru aplēsēm, katru gadu pasaulē pret antibiotikām rezistentas infekcijas izraisa apm. 700 tūkstoši. nāves gadījumi.
- Lasīt arī: Antibiotikas pārstāj darboties. Pret superbaktēriem drīz nebūs medikamentu?
Kā zinātnieki skaidro antibiotiku krīzi?
Šīs narkotiku grupas bagātība mazināja mūsu modrību. Vairumā gadījumu rezistenti celmi tika izolēti, ieviešot jaunu antibiotiku, taču šī parādība sākotnēji bija nenozīmīga. Bet tas nozīmēja, ka mikrobi zināja, kā sevi aizstāvēt. Nepareizas un pārmērīgas antibiotiku lietošanas dēļ rezistento celmu procentuālais daudzums pakāpeniski palielinājās, kopš pagājušā gadsimta beigām iegūstot lavīnai līdzīgu raksturu.. Tikmēr jaunas antibiotikas tika ieviestas sporādiski, tāpēc pastāvēja milzīga disproporcija starp pieprasījumu, proti, pieprasījumu pēc jaunām zālēm, un to piedāvājumu. Ja nekavējoties netiks veikti atbilstoši pasākumi, antibiotiku rezistences izraisīto nāves gadījumu skaits pasaulē var pieaugt līdz pat 2050 miljoniem gadā par 10.
Kāpēc pārmērīga antibiotiku lietošana ir kaitīga?
Mums šis jautājums jārisina vismaz trīs aspektos. Pirmais ir tieši saistīts ar antibiotikas iedarbību uz cilvēkiem. Atcerieties, ka jebkuras zāles var izraisīt blakusparādības. Tās var būt vieglas, piemēram, slikta dūša, pašsajūtas pasliktināšanās, taču tās var izraisīt arī dzīvībai bīstamas reakcijas, piemēram, anafilaktisku šoku, akūtu aknu bojājumu vai sirdsdarbības traucējumus.
Turklāt antibiotika izjauc mūsu dabisko baktēriju floru, kas, sargājot bioloģisko līdzsvaru, novērš pārmērīgu kaitīgo mikroorganismu (piemēram, Clostridioides difficile, sēnīšu) savairošanos, tai skaitā pret antibiotikām rezistentu.
Trešais antibiotiku lietošanas negatīvais efekts ir rezistences rašanās mūsu tā dēvētajā normālajā, draudzīgajā florā, kas to var nodot baktērijām, kas spēj izraisīt smagas infekcijas. Mēs zinām, ka pneimokoku rezistence pret penicilīnu – svarīgu cilvēku infekciju izraisītāju – radās no perorāla streptokoka, kas ir raksturīgs mums visiem, nekaitējot. No otras puses, inficēšanās ar rezistentu pneimokoku slimību rada nopietnu terapeitisku un epidemioloģisku problēmu. Ir daudz piemēru rezistences gēnu savstarpējai pārnešanai, un jo vairāk antibiotiku mēs lietojam, jo efektīvāks ir šis process.
- Arī lasīt: Bieži lietotās antibiotikas var izraisīt sirdsdarbības traucējumus
Kā baktērijas attīsta rezistenci pret bieži lietotām antibiotikām, un cik lielu apdraudējumu tas mums rada?
Antibiotiku rezistences mehānismi dabā ir pastāvējuši gadsimtiem ilgi, pat pirms to atklāšanas medicīnā. Mikroorganismiem, kas ražo antibiotikas, ir jāaizsargājas pret to iedarbību, un, lai tie nenomirtu no sava produkta rezistences gēni. Turklāt viņi spēj izmantot esošos fizioloģiskos mehānismus, lai cīnītos pret antibiotikām: radītu jaunas struktūras, kas nodrošina izdzīvošanu, kā arī uzsākt alternatīvus bioķīmiskos ceļus, ja zāles ir dabiski bloķētas.
Tie aktivizē dažādas aizsardzības stratēģijas, piemēram, izsūknē antibiotiku, neļauj tai iekļūt šūnā vai deaktivizē to ar dažādiem modificējošiem vai hidrolizējošiem enzīmiem. Lielisks piemērs ir ļoti plaši izplatītās beta-laktamāzes, kas hidrolizē svarīgākās antibiotiku grupas, piemēram, penicilīnus, cefalosporīnus vai karbapenēmus.
Ir pierādīts, ka rezistentu baktēriju rašanās un izplatīšanās ātrums ir atkarīgs no antibiotiku lietošanas līmeņa un modeļa. Valstīs ar ierobežojošu antibiotiku politiku rezistence tiek uzturēta zemā līmenī. Šajā grupā ietilpst, piemēram, Skandināvijas valstis.
Ko nozīmē termins “superbugs”?
Baktērijas ir rezistentas pret vairākām antibiotikām, proti, tās nav uzņēmīgas pret pirmās vai pat otrās līnijas zālēm, ti, visefektīvākajām un drošākajām, bieži rezistentām pret visām pieejamajām zālēm. Šis termins sākotnēji tika attiecināts uz meticilīnu un vankomicīnu nejutīgiem pret multibiotikām rezistentiem staphylococcus aureus celmiem. Pašlaik to izmanto, lai aprakstītu dažādu sugu celmus, kuriem ir rezistence pret vairākām antibiotikām.
Un trauksmes patogēni?
Trauksmes izraisītāji ir superbaktēri, un to skaits nepārtraukti pieaug. Atklājot tos pacientam, ir jāiedarbina trauksme un jāveic īpaši ierobežojoši pasākumi, kas novērsīs to tālāku izplatīšanos. Trauksmes patogēni mūsdienās ir viens no lielākajiem medicīnas izaicinājumiemTas ir saistīts gan ar ievērojamiem terapeitisko iespēju ierobežojumiem, gan ar palielinātām epidēmijas īpašībām.
Uzticamai mikrobioloģiskajai diagnostikai, pareizi funkcionējošām infekciju kontroles komandām un epidemioloģiskajiem dienestiem ir liela nozīme šo celmu izplatības ierobežošanā. Pirms trim gadiem PVO, pamatojoties uz antibiotiku rezistences analīzi dalībvalstīs, sadalīja multirezistentās baktēriju sugas trīs grupās atkarībā no jaunu efektīvu antibiotiku ieviešanas steidzamības.
Kritiski svarīgajā grupā ietilpst zarnu nūjiņas, piemēram, Klebsiella pneumoniae un Escherichia coli, kā arī Acinetobacter baumannii un Pseudomonas aeruginosa, kas kļūst arvien izturīgākas pret pēdējām zālēm. Ir arī pret rifampicīnu rezistenta mikobaktērija tuberculosis. Nākamajās divās grupās cita starpā ietilpa multirezistenti stafilokoki, Helicobacter pylori, gonokoki, kā arī Salmonella spp. un pneimokoki.
Informācija, kas baktērijas, kas ir atbildīgas par infekcijām ārpus slimnīcas, ir šajā sarakstā. Plašā šo patogēnu rezistence pret antibiotikām var nozīmēt, ka inficētie pacienti ir jānosūta uz ārstēšanu slimnīcā. Tomēr pat medicīnas iestādēs efektīvas terapijas izvēle ir ierobežota. Amerikāņi gonokokus iekļāva pirmajā grupā ne tikai multirezistences dēļ, bet arī ārkārtīgi efektīvā izplatīšanās ceļa dēļ. Tātad, vai drīzumā ārstēsim gonoreju slimnīcā?
- Lasīt arī: Nopietnas seksuāli transmisīvās slimības
Zviedru zinātnieki Indijā atklājuši baktērijas, kas satur antibiotiku rezistences gēnu, tā saukto gen gar. Kas tas ir un kā mēs varam izmantot šīs zināšanas?
Jauna gar gēna noteikšana ir saistīta ar tā sauktās vides metagenomikas attīstību, proti, visas DNS, kas iegūtas no dabiskās vides, izpēti, kas arī ļauj identificēt mikroorganismus, kurus mēs nevaram izaudzēt laboratorijā. Gar gēna atklāšana ir ļoti satraucoša, jo nosaka rezistenci pret vienu no jaunākajām antibiotikām – plazomicīns – reģistrēts pagājušajā gadā.
Uz to tika liktas lielas cerības, jo tas bija ļoti aktīvs pret baktēriju celmiem, kas bija rezistenti pret šīs grupas vecākām zālēm (gentamicīnu un amikacīnu). Vēl viena slikta ziņa ir tā, ka šis gēns atrodas uz mobilā ģenētiskā elementa, ko sauc par integronu, un var izplatīties horizontāli un tāpēc ļoti efektīvi starp dažādām baktēriju sugām pat plazmomicīna klātbūtnē.
Gar gēns ir izolēts no baktērijām, kurām ir liela nozīme cilvēku infekcijās, piemēram, Pseudomonas aeruginosa un Salmonella enterica. Pētījumi Indijā attiecās uz materiāliem, kas savākti no upes dibena, kurā tika novadīti notekūdeņi. Tie parādīja rezistences gēnu plašu izplatību vidē bezatbildīgas cilvēka darbības rezultātā. Tāpēc vairākas valstis jau apsver iespēju dezinficēt notekūdeņus, pirms tie nonāk vidē. Zviedru pētnieki arī uzsver, cik svarīgi ir noteikt rezistences gēnus vidē jebkuras jaunas antibiotikas ievadīšanas sākumposmā un pat pirms tos iegūst mikroorganismi.
- Lasīt vairāk: Zinātnieki no Gēteborgas universitātes pamanīja, ka ir izplatījies iepriekš nezināms antibiotiku rezistences gēns
Šķiet – tāpat kā vīrusu gadījumā – mums jābūt uzmanīgiem pret ekoloģisko barjeru un starpkontinentālā tūrisma pārraušanu.
Ne tikai tūrisms, bet arī dažādas dabas katastrofas, piemēram, zemestrīces, cunami un kari. Runājot par ekoloģiskās barjeras nojaukšanu ar baktēriju palīdzību, labs piemērs ir straujais Acinetobacter baumannii klātbūtnes pieaugums mūsu klimatiskajā zonā.
Tas ir saistīts ar Pirmo Persijas līča karu, no kurienes to uz Eiropu un ASV atveda, visticamāk, atgriezušies karavīri. Viņš tur atrada lieliskus dzīves apstākļus, īpaši globālās sasilšanas kontekstā. Tas ir vides mikroorganisms, un tāpēc tam ir daudz dažādu mehānismu, kas ļauj tam izdzīvot un vairoties. Tā ir, piemēram, rezistence pret antibiotikām, sāļiem, tostarp smagajiem metāliem, un izdzīvošana augsta mitruma apstākļos. Acinetobacter baumannii ir viena no nopietnākajām nozokomiālo infekciju problēmām mūsdienu pasaulē.
Tomēr es vēlētos pievērst īpašu uzmanību epidēmijai vai drīzāk pandēmijai, kas bieži vien nepievērš uzmanību. Tā ir multirezistentu baktēriju celmu izplatīšanās, kā arī rezistences noteicošo faktoru (gēnu) horizontālā izplatība. Izturība rodas hromosomu DNS mutāciju rezultātā, bet arī tiek iegūts, pateicoties rezistences gēnu horizontālai pārnešanai, piemēram, uz transpozoniem un konjugācijas plazmīdām, un rezistences iegūšanai ģenētiskās transformācijas rezultātā. Tas ir īpaši efektīvs vidēs, kur antibiotikas tiek plaši izmantotas un ļaunprātīgi izmantotas.
Runājot par tūrisma un garo ceļojumu ieguldījumu rezistences izplatīšanā, visievērojamākā ir zarnu nūjiņu celmu izplatība, kas ražo karbapenemāzes, kas spēj hidrolizēt visas beta-laktāma antibiotikas, tostarp karbapenēmus, kas ir īpaši svarīga zāļu grupa smagu slimību ārstēšanā. infekcijas.
Polijā visizplatītākā ir NewDelhi tipa karbapenemāze (NDM), kā arī KPC un OXA-48. Droši vien tos mums atveda attiecīgi no Indijas, ASV un Ziemeļāfrikas. Šiem celmiem ir arī gēni, kas nodrošina rezistenci pret vairākām citām antibiotikām, kas būtiski ierobežo terapeitiskās iespējas, klasificējot tos kā trauksmes patogēnus. Šī noteikti ir nopietnākā problēma infekciju medicīnas jomā Polijā, un Nacionālais antimikrobiālās jutības references centra apstiprinātais infekciju un pārnēsātāju skaits jau pārsniedz 10.
- Lasīt vairāk: Polijā ir lavīna ar cilvēkiem, kas inficēti ar nāvējošo Ņūdeli baktēriju. Lielākā daļa antibiotiku viņai nedarbojas
Saskaņā ar medicīnas literatūru vairāk nekā puse pacientu nav izglābti no asins infekcijām, ko izraisa zarnu baciļi, kas ražo karbapenemāzes. Lai gan ir ieviestas jaunas antibiotikas, kas ir aktīvas pret karbapenemāzi ražojošiem celmiem, mums joprojām nav nevienas efektīvas antibiotikas NDM ārstēšanā.
Ir publicēti vairāki pētījumi, kas to pierāda starpkontinentālo ceļojumu laikā mūsu gremošanas trakts ir viegli kolonizējams ar vietējiem mikroorganismiem. Ja rezistentās baktērijas tur ir izplatītas, mēs tās ievedam uz mūsu dzīvesvietu un tās paliek pie mums vairākas nedēļas. Turklāt, lietojot antibiotikas, kas ir izturīgas pret tām, palielinās to izplatīšanās risks.
Daudzi rezistences gēni, kas identificēti baktērijās, kas ir atbildīgas par cilvēku infekcijām, ir iegūti no vides un zoonozes mikroorganismiem. Tādējādi nesen tika aprakstīta kolistīna rezistences gēnu (mcr-1) nesošas plazmīdas pandēmija, kas viena gada laikā izplatījusies Enterobacterales celmos piecos kontinentos. Sākotnēji tas tika izolēts no cūkām Ķīnā, pēc tam mājputnu gaļā un pārtikas produktos.
Pēdējā laikā daudz tiek runāts par halicīnu, mākslīgā intelekta izgudrotu antibiotiku. Vai datori efektīvi aizstāj cilvēkus jaunu zāļu izstrādē?
Medikamentu meklēšana ar sagaidāmajām īpašībām, izmantojot mākslīgo intelektu, šķiet ne tikai interesanta, bet arī ļoti vēlama. Varbūt tas dotu jums iespēju iegūt ideālās zāles? Antibiotikas, kurām nevar pretoties neviens mikroorganisms? Ar izveidoto datormodeļu palīdzību ir iespējams īsā laikā pārbaudīt miljoniem ķīmisko savienojumu un atlasīt antibakteriālās aktivitātes ziņā perspektīvākos.
Tikko tāds "atklāts" jaunā antibiotika ir halicīns, kas savu nosaukumu ieguvis HAL 9000 datoram no filmas “2001: Kosmosa odiseja”. Pētījumi par tā in vitro aktivitāti pret multirezistento Acinetobacter baumannii celmu ir optimistiski, taču tas nedarbojas pret Pseudomonas aeruginosa – vēl vienu svarīgu slimnīcu patogēnu. Mēs novērojam arvien vairāk potenciālo zāļu piedāvājumu, kas iegūti ar iepriekš minēto metodi, kas ļauj saīsināt to izstrādes pirmo posmu. Diemžēl joprojām ir jāveic pētījumi ar dzīvniekiem un cilvēkiem, lai noteiktu jauno zāļu drošību un efektivitāti reālos infekcijas apstākļos.
- Lasīt arī: Slimību ir viegli saslimt… slimnīcā. Ar ko jūs varat inficēties?
Vai tāpēc turpmāk jaunu antibiotiku radīšanu uzticēsim pareizi ieprogrammētiem datoriem?
Tas jau daļēji notiek. Mums ir milzīgas dažādu savienojumu bibliotēkas ar zināmām īpašībām un darbības mehānismiem. Mēs zinām, kādu koncentrāciju atkarībā no devas tie sasniedz audos. Mēs zinām to ķīmiskās, fizikālās un bioloģiskās īpašības, tostarp toksicitāti. Attiecībā uz pretmikrobu zālēm mums ir jācenšas rūpīgi izprast mikroorganisma bioloģiskās īpašības, pret kurām mēs vēlamies izstrādāt efektīvas zāles. Mums jāzina bojājumu izraisīšanas mehānisms un virulences faktori.
Piemēram, ja toksīns ir atbildīgs par jūsu simptomiem, zālēm vajadzētu nomākt tā veidošanos. Multi-antibiotiku rezistentu baktēriju gadījumā ir jāapgūst rezistences mehānismi, un, ja tie rodas, ražojot enzīmu, kas hidrolizē antibiotiku, mēs meklējam tā inhibitorus. Kad receptoru izmaiņas rada pretestības mehānismu, mums ir jāatrod tāds, kam būs afinitāte pret to.
Varbūt mums vajadzētu arī izstrādāt tehnoloģijas, lai izstrādātu "pielāgotas" antibiotikas, kas pielāgotas konkrētu cilvēku vai specifisku baktēriju celmu vajadzībām?
Būtu lieliski, bet… šobrīd infekcijas ārstēšanas pirmajā fāzē mēs parasti nezinām etioloģisko faktoru (slimību), tāpēc terapiju sākam ar zālēm ar plašu darbības spektru. Viena baktēriju suga parasti ir atbildīga par daudzām slimībām, kas rodas dažādu sistēmu dažādos audos. Ņemsim par piemēru zelta stafilokoku, kas cita starpā izraisa ādas infekcijas, pneimoniju, sepsi. Bet piogēni streptokoki un Escherichia coli arī ir atbildīgi par tām pašām infekcijām.
Tikai pēc kultivēšanas rezultāta saņemšanas no mikrobioloģiskās laboratorijas, kas ne tikai pateiks, kurš mikroorganisms izraisījis infekciju, bet arī to, kāda izskatās tā jutība pret zālēm, varēs izvēlēties savām vajadzībām “pielāgotu” antibiotiku. Ņemiet vērā arī to infekcijai, ko izraisa tas pats patogēns citur mūsu organismā, var būt nepieciešami citi medikamentijo terapijas efektivitāte ir atkarīga no tās koncentrācijas infekcijas vietā un, protams, no etioloģiskā faktora jutīguma. Steidzami nepieciešamas jaunas antibiotikas – gan plaša spektra, kad etioloģiskais faktors nav zināms (empīriskā terapija), gan šauras, kad jau ir mikrobioloģiskās pārbaudes rezultāts (mērķterapija).
Kā ir ar pētījumiem par personalizētām probiotikām, kas adekvāti aizsargās mūsu mikrobiomu?
Līdz šim mēs neesam spējuši izveidot probiotikas ar vēlamajām īpašībām, mēs joprojām pārāk maz zinām par savu mikrobiomu un tā tēlu veselībā un slimībās. Tas ir ārkārtīgi daudzveidīgs, sarežģīts, un klasiskās audzēšanas metodes neļauj to pilnībā izprast. Es ceru, ka arvien biežāk veiktie kuņģa-zarnu trakta metagenomiski pētījumi sniegs svarīgu informāciju, kas ļaus veikt mērķtiecīgus koriģējošus pasākumus mikrobiomā.
Varbūt jāpadomā arī par citām bakteriālo infekciju ārstēšanas iespējām, kas likvidē antibiotikas?
Jāatceras, ka mūsdienu antibiotikas definīcija atšķiras no sākotnējās, proti, tikai mikrobu metabolisma produkts. Lai būtu vieglāk, Pašlaik par antibiotikām uzskatām visas antibakteriālās zāles, arī sintētiskās, piemēram, linezolīdu vai fluorhinolonus.. Mēs meklējam citu slimību ārstēšanai izmantoto zāļu antibakteriālās īpašības. Tomēr rodas jautājums: vai jums vajadzētu atteikties no to nodrošināšanas sākotnējās norādēs? Ja nē, mēs, iespējams, ātri radīsim pretestību pret tiem.
Ir notikušas daudzas diskusijas un veikti pētījumi par atšķirīgu pieeju cīņai pret infekcijām nekā iepriekš. Protams, visefektīvākais veids ir izstrādāt vakcīnas. Tomēr ar tik lielu mikrobu daudzveidību tas nav iespējams, jo mums ir ierobežotas zināšanas par patogēniem mehānismiem, kā arī tehnisku un rentablu iemeslu dēļ. Mēs cenšamies samazināt to patogenitāti, piemēram, ierobežojot infekcijas patoģenēzē svarīgu toksīnu un enzīmu veidošanos vai liedzot tiem audu kolonizācijas iespēju, kas parasti ir infekcijas pirmā stadija. Mēs vēlamies, lai viņi ar mums mierīgi sadzīvotu.
____________________
Prof. dr hab. med. Valērija Hrineviča ir speciālists medicīnas mikrobioloģijas jomā. Viņa vadīja Nacionālā zāļu institūta Epidemioloģijas un klīniskās mikrobioloģijas nodaļu. Viņa ir Nacionālās antibiotiku aizsardzības programmas priekšsēdētāja, un līdz 2018. gadam bija valsts konsultante medicīniskās mikrobioloģijas jomā.
Redakcija iesaka:
- Cilvēce koronavīrusa pandēmiju ir izpelnījusies viena pati – intervija ar prof. Valērija Hrineviča
- Vēzis katrā ģimenē. Intervija ar prof. Ščiliks
- Vīrietis pie ārsta. Intervija ar Dr. Ewa Kempisty-Jeznach, MD